Nové molekuly v boji s civilizačními chorobami: Síla prunolaktonů

Od počátku 21. století byl zaznamenán zvyšující se výskyt nejrůznějších onemocnění, zejména kardiovaskulárních a neurodegenerativních. V důsledku toho dochází ve společnosti k rozvoji vysokého krevního tlaku (hypertenzi), ateroskleróze nebo srdečnímu selhání.

Moderní životní styl, stres a nezdravá strava přispívají k těmto problémům a zvyšují riziko infarktu myokardu nebo mozkové mrtvice. Typickým příkladem neurodegenerativního onemocnění je Alzheimerova choroba, která způsobuje postupné zhoršování paměti a kognitivních funkcí, nebo Parkinsonova choroba, vedoucí k poruchám pohybu. Vědci se snaží pochopit, proč jsou tyto nemoci stále častější, a hledají nové možnosti léčby. Je přitom známo, že průběh těchto nemocí a úspěšnost terapie závisí mj. na procesu tvorby nových cév. Proto jsou molekuly s takzvaně proangiogenními vlastnostmi¹ v dnešní době intenzivně studovány.

Unikátní sloučeniny, prunolaktony A–G, izolované v roce 2023 z houby Phomopsis prunorum², mají výraznou proangiogenní aktivitu. Díky tomu jsou zajímavým cílem pro totální syntézu a dalšímu zkoumání jejich biologických účinků. Také předpokládáme, že kromě podpory růstu cév mohou tyto sekundární metabolity sloužit jako ochranné látky hub proti široké škále patogenů, což naznačuje jejich potenciální využití jako antibakteriální, protiplísňové nebo antivirové léčivo.

Naše výzkumná skupina vyvinula metodu syntézy prunolaktonu A³, která napodobuje procesy, probíhající v přírodě. Klíčovým krokem je využití chemické reakce známé jako Diels-Alderova cykloadice, která umožňuje efektivní spojení dvou molekul za vzniku nové, zpravidla složité cyklické struktury. Jednou z výchozích látek této reakce je scytolid – sloučenina získaná ze šikimové kyseliny, která se běžně vyskytuje v rostlinách. Díky této metodě jsme dokázali cíleně syntetizovat prunolakton A a jeho příbuznou sloučeninu (epimer⁴), čímž otevíráme nové možnosti pro studium jejich biologických vlastností.

¹ Proangiogenní vlastnost znamená schopnost látky podporovat tvorbu nových krevních cév.
² Zhang, X.-Q.; Lu, Z.-H.; Tang, G.-M.; Duan, L.-P.; Wang, Z.-H.; Guo, Z.-Y.; Proksch, P. Prunolactones A-G, proangiogenic isocoumarin derivatives with an unusual 6/6/6/6/6 spiropentacyclic skeleton from the endophytic fungus Phomopsis prunorum. Bioorganic Chemistry 2023, 141.
³ Kadaník, M.; Frantsuzova, E.; Matouš, P.; Nováková, L.; Kuneš, J.; Bonsignore, M.; Andris, E.; Růžičková, Z.; Pour, M. Vicinal Bis(methylene) Heterocyclic Diene in Natural Product Synthesis: A Convergent Biomimetic Total Synthesis of Prunolactone A. Organic Letters 2024.
⁴ Epimer je typ izomeru, který se liší prostorovým uspořádáním atomů pouze v jednom konkrétním uhlíkovém centru, zatímco zbytek molekuly zůstává stejný.